Bệnh cơ tim thất phải gây loạn nhịp: Phát hiện đột biến mới bằng kỹ thuật giải trình tự toàn bộ vùng mã hoá
DOI:
https://doi.org/10.58354/jvc.94+95.2021.165Tóm tắt
ơ sở nghiên cứu: Bệnh cơ tim thất phải gây loạn nhịp (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC) là một bệnh cơ tim di truyền với đặc điểm thường thấy như tổn thương ở thất phải, rối loạn nhịp thất và gây nguy cơ đột tử cao. Hiện nay, việc nghiên cứu về ARVC ở Việt Nam còn rất hạn chế và chủ yếu chỉ mới tập trung vào các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và dịch tễ học. Vì vậy, việc thực hiện một nghiên cứu về di truyền và cơ chế phân tử của sự khởi phát bệnh ARVC là rất cần thiết, tạo cơ sở cho việc phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị bệnh.
Phương pháp: Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới (NGS), 21 gene liên quan đến ARVC đã được khảo sát ở một bệnh nhân nữ 35 tuổi.
Kết quả: Bằng chiến lược giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (WES), quá trình phân tích và sàng lọc phân tử đã xác định được một đột biến vô nghĩa thuộc exon thứ 72 trên gene ryanodine receptor 2 (RYR2). Đột biến dừng c.T10377G:p. (Tyr3459Ter) khiến protein RYR2 mất một đoạn polypeptide lớn bao gồm 1508 amino acid ở phía đuôi –COOH, làm thụ thể ryanodine 2 mất vùng tương tác với protein calmodulin, là nguyên nhân gây loạn nhịp tim và khởi phát ARVC ở bệnh nhân. Kết luận: Kết quả nghiên cứu di truyền và cơ chế gây bệnh giúp khẳng định chẩn đoán, tư vấn di truyền cho gia đình bệnh nhân và tầm soát bệnh tim mạch được triệt để hơn.
Từ khóa: ARVC, calmodulin, cơ tim thất phải gây loạn nhịp, đột biến, exome, RYR2.
Tài liệu tham khảo
1. FontaineG,FontaliranF,FrankR.Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathies - clinical forms and main differential diagnoses. Circulation 1998; 97: 1532 - 1535.
2. CorradoD,WichterT,LinkMSetal.Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: an international task force consensus statement. Circulation 2015; 132: 441 - 453.
3. Campuzano O, Alcalde M, Allegue C et al. Genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Med Genet 2013; 50: 280 - 289.
4. Fressart V, Duthoit G, Donal E et al. Desmosomal gene analysis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: spectrum of mutations and clinical impact in practice. Europace 2010; 12: 861 - 868.
5. Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW et al. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nat Rev Genet 2011; 12: 745 - 755.
6. Parikh VN, Ashley EA. Next-generation sequencing in cardiovascular disease: present clinical applications and the horizon of precision medicine. Circulation 2017; 135: 406 - 409.
7. GandjbakhchE,RedheuilA,PoussetF,etal.Clinical diagnosis, imaging and genetics of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 784 - 804.
8. Teer JK, Mullikin JC. Exome sequencing: the sweet spot before whole genomes. Hum Mol Genet 2010; 19: R145 - 151.
9. LinthorstGE,HollakCEM.Whole exome sequencing and whole genome sequencing in undiagnosed disease: of value for certain patient populations. Ned Tijdschr Geneeskd 2019; 163: D3711.
10. SunY,ManJ,WanYetal.Targeted next-generation sequencing as a comprehensive test for Mendelian diseases: a cohort diagnostic study. Scientific Reports 2018; 8: 11646.
11. BarbitoffYA,PolevDE,GlotovASetal.Systematic dissection of biases in whole-exome and whole- genome sequencing reveals major determinants of coding sequence coverage. Sci Rep 2020; 10: 2057.
12. Gambardella J, Trimarco B, Iaccarino G et al. New insights in cardiac calcium handling and excitation-contraction coupling. Adv Exp Med Biol 2018; 1067: 373 - 385.
13. Santulli G, Nakashima R, Yuan Q, Marks AR. Intracellular calcium release channels: an update. J Physiol 2017; 595: 3041 - 3051.
14. OgawaY.Role of ryanodine receptors. Crit Rev Biochem Mol Biol 1994; 29: 229 - 274.
BassoC,CorradoD,BauceBetal.Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5: 1233 - 1246.
15. Tiso N, Stephan DA, Nava A, Bagattin A et al. Identification of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 (ARVD2). Hum Mol Genet 2001; 10: 189 - 194.
16. YanoM,YamamotoT,MatsuzakiM.Role of ryanodine receptor as a Ca2+ regulatory center in normal and failing hearts. J Cardiol 2009; 53: 1 - 7.
17. Sorensen AB, Sondergaard MT, Overgaard MT. Calmodulin in a heartbeat. FEBS J 2013; 280: 5511 - 5532.
Tian X, Tang Y, Liu Y et al. Calmodulin modulates the termination threshold for cardiac ryanodine receptor-mediated Ca2+ release. Biochem J 2013; 455: 367 - 375.
18. FruenBR,BlackDJ,BloomquistRAetal.Regulation of the RYR1 and RYR2 Ca2+ release channel isoforms by Ca2+ insensitive mutants of calmodulin. Biochemistry 2003; 42: 2740 - 2747.
19. Ono M, Yano M, Hino A et al. Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca (2+) release in heart failure. Cardiovasc Res 2010; 87: 609 - 617.
20. Oda T, Yang Y, Nitu FR, et al. Cardiac myocyte Z-line calmodulin is mainly RyR2-bound and reduction is arrhythmogenic and occurs in heart failure. Circ Res 2014; 114: 295 - 306.
21. SondergaardMT,TianX,LiuYetal.Arrhythmogenic calmodulin mutations affect the activation and termination of cardiac ryanodine receptor-mediated Ca2+ release. J Biol Chem 2015; 290: 26151 - 26162.
22. SheehanKA,BlatterLA.Regulation of junctional and non-junctional sarcoplasmic reticulum calcium release 23. Hino A, Yano M, Kato T et al. Enhanced binding of calmodulin to the ryanodine receptor corrects contractile dysfunction in failing hearts. Cardiovasc Res 2012; 96: 433 - 443.
24. Jiang D, Xiao B, Zhang L et al. Enhanced basal activity of a cardiac Ca2+ release channel (ryanodine receptor) mutant associated with ventricular tachycardia and sudden death. Circ Res 2002; 91: 218 - 225.
25. WalweelK,HurtadoNG,RebbeckNTetal.Calmodulin inhibition of human RyR2 channels requires phosphorylation of RyR2-S2808 or RyR2-S2814. J Mol Cell Cardiol 2019; 130: 96 - 106.
26. EhdaieA,ShehataM,WangXetal.Ryanodine receptor mutation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: clinical implications. J Mol Biomark Diagn 2017; 8: S2.
27. Neto JE, Tonet J, Frank R et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D) - What we have learned after 40 years of the diagnosis of this clinical entity. Arq Bras Cardiol 2019; 112: 91 - 103.
Tải xuống
Đã Xuất bản
Các phiên bản
- 04-03-2023 (2)
- 04-03-2023 (1)
