Yếu tố di truyền trong bệnh lý động mạch vành - vai trò của các nghiên cứu liên quan đến sinh học phân tử
Tóm tắt
Bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu thế giới. Ở Việt Nam, 1/4 số người tử vong mỗi năm do mắc các vấn đề về tim mạch, trong đó bệnh lý động mạch vành (ĐMV) là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất.
Về mặt lâm sàng, xơ vữa động mạch do hậu quả của sự lắng đọng cholesterol và quá trình viêm trong thành động mạch, cả hai đều được kích hoạt bởi các yếu tố nguy cơ truyền thống như tăng huyết áp, tăng lipid máu hoặc đái tháo đường. Một yếu tố nguy cơ khác là đột biến gen được xác định ở cá thể có tiền sử gia đình dương tính. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu sinh học phân tử đã xác định vai trò tác động mạch mẽ của các biến thể di truyền đến biểu hiện của xơ vữa ĐMV. Kết quả là đã có164 locus (vị trí) trên nhiễm sắc thể (NST) được xác định bởi các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ hệ gen (GWAS) tác động tới nguy cơ mắc bệnh ĐMV. Trên thực tế nghiên cứu, tất cả các đột biến gen nguy cơ được phát hiện bởi GWAS thường được tìm thấy trong quần thể dân số chung, như mỗi cá thể khu vực Tây Âu mang từ 130 đến 190 alen nguy cơ tại các locus đã được biết đến trong toàn bộ hệ gen (có 0, 1 hoặc 2 alen nguy cơ trên mỗi locus). Có thể giả định rằng, cách phân bố đa dạng này khiến cho con người dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố lối sống, làm tăng nguy cơ xơ vữa ĐMV. Cho đến nay, đã có nhiều đột biến gen liên quan đến nguy cơ bệnh ĐMV đã được phát hiện và các nhà khoa học đã cố gắng nhóm các đột biến gen này vào trong các nhóm chức năng để từ đó đưa ra các quan điểm phòng ngừa hoặc điều trị. Tại Việt Nam, từ năm 2013, sau khi phát hiện đột biến gen Fibrinogen beta (FGB) ở một bệnh nhân nhồi máu cơ tim (NMCT) có cơ địa dễ hình thành huyết khối, đã có nhiều nghiên cứu khác trong lĩnh vực này được tiến hành nhằm xác định các đột biến gen mới trong các bệnh lý tim mạch nói chung và bệnh lý ĐMV nói riêng. Điều này có ý nghĩa rất lớn trong việc ghi nhận đặc điểm đột biến gen tác động đến tỉ lệ mắc bệnh lý ĐMV nói riêng ở Việt Nam, góp phần thay đổi nhận thức của nhân viên y tế trong sàng lọc, chẩn đoán cũng như điều trị các yếu tố nguy cơ liên quan đến đột biến gen cũng như các tổn thương tim mạch liên quan.
Tài liệu tham khảo
1. Myers RH, Kiely DK, Cupples LA, Kannel WB (1990) Parental history is an independent risk factor for coronary artery disease: the Framingham Study. Am Heart J 120:963–969.
2. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U (1994) Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 330:1041–1046.
3. Erdmann J, Stark K, Esslinger UB et al (2013) Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction. Nature 504:432–436.
4. Goldstein JL, Brown MS (2009) “History of discovery: the LDL receptor”. Arterioscler Thromb Vasc Biol 29:431–438
5. Kessler T, Vilne B, Schunkert H (2016) The impact of genome- wide association studies on the pathophysiology and therapy of cardiovascular disease. EMBO Mol Med 8:688–701
6. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C et al (2007) WTCCC, Cardiogenics. Genomewide association analysis of coronary artery disease. N Engl J Med 357:443–453
7. Erdmann J, Grosshennig A, Braund PS et al (2009) New suscep- tibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet 41:280–282.
8. Schunkert H, Konig IR, Kathiresan S et al (2011). Large-scale association analysis identi es 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet 43:333–338.
9. Nelson CP, Goel A, Butterworth AS et al (2017) Association analyses based on false discovery rate implicate new loci for coronary artery disease. Nat Genet 49:1385–1391.
10. Van der Harst P, Verweij N (2018) The identication of 64 novel genetic loci provides an expanded view on the genetic architecture of coronary artery disease. Circ Res 122:433–443.
11. Erdmann J, Kessler T, Munoz Venegas L, Schunkert H (2018). A decade of genome-wide association studies for coronary artery disease: the challenges ahead. Cardiovasc Res. https://doi. org/10.1093/cvr/ cvy084.
12. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, Sklar P, McCarthy MI, Brown MA, Yang J (2017) 10 years of GWAS discovery: biology, func- tion, and translation. Am J Hum Genet 101(1):5–22.
13. Stitziel NO, Stirrups KE, Masca NG et al (2016) Coding variation in ANGPTL4, LPL, and SVEP1 and the risk of coronary disease. N Engl J Med 374:1134–1144.
14. Webb TR, Erdmann J, Stirrups KE et al (2017) Systematic evaluation of pleiotropyidenties 6 further loci associated with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 69:823–836
15. Schunkert H (2016) Family or SNPs: what counts for hereditary risk of coronary artery disease? Eur Heart J 37:568–571
16. Braenne I, Kleinecke M, Reiz B et al (2016) Systematic analysis of variants related to familial hypercholesterolemia in families with premature myocardial infarction. Eur J Hum Genet 24:191–197
17. Stranneheim H, Wedell A (2016) Exome and genome sequenc- ing: a revolution for the discovery and diagnosis of monogenic disorders. J Intern Med 279(1):3–15
18. Trương Thanh Hương và cs. Phát hiện đột biến gen Fibrinogen beta (FGB) ở một bệnh nhân nhồi máu cơ tim có cơ địa dễ hình thành huyết khối, Y học Việt Nam, 1/2013, tr. 58.
19. Trương Thanh Hương, Dương Đức Hùng, Nguyễn Thị Mai Ngọc, Lương Thị Lan Anh, Nguyễn Thị Trang. Phát hiện đột biến gen tổng hợp chuỗi nặng beta-myosin (YH7) trong bệnh cơ tim phì đại. Tạp chí Tim mạch học Việt Nam, số 65/2014
20. Gerald F Watts, Phillip YA Ding, Thanh Huong Truong et al. Translational Research for Improving the Care of Familial Hypercholesterolemia: The “Ten Countries Study” and Beyond. J Atheroscler Thromb, 2016; 23: 891-900. doi: 10.5551/jat.35949.
21. Kim Ngọc Thanh, Trần Trung Thành, Trần Đức Huy, Lê Hồng An, Trương Thanh Hương. Nghiên cứu bước đầu về tình trạng bệnh tăng Cholesterol máu có tính chất gia đình ở các trường hợp mắc bệnh ĐMV. Tạp chí tim mạch học Việt Nam – số 81.2018
22. Nguyễn Thị Thúy Mậu, Vũ Ngọc Trung, Nguyễn Hữu Hiếu, Nguyễn Thanh Thúy, Vũ Thị Thơm, Đinh Đoàn Long, Trịnh Hoàng Hà. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và độ ngưng tập tiểu cầu trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp tại một số bệnh viện ở Hà Nội. Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số 2 (2017) 68-74
23. Khera AV, Won HH, Peloso GM, et al (2017) Association of rare and common variation in the
lipoprotein lipase gene with coronary artery disease. JAMA 7(9):937–946 317.
24. Ukraintseva S, Yashin A, Arbeev K, Kulminski A, Akushevich I, Wu D, Joshi G, Land KC, Stallard E (2016) Puzzling role of genetic risk factors in human longevity: “risk alleles” as pro-lon- gevity variants. Biogerontology 17(1):109–127
25. Jansen H, Samani NJ, Schunkert H (2014) Mendelian randomiza- tion studies in coronary artery disease. Eur Heart J 35:1917–1924
26. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al (2008) Schunkert HLifelong reduction of LDL- cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease a Mendelian Randomisation study. PLoS One 3:e2986
27. Linsel-Nitschke P, Götz A, Erdmann J, et al (2008) Schunkert HLifelong reduction of LDL
-cholesterol related to a common variant in the LDL-receptor gene decreases the risk of coronary artery disease a Mendelian Randomisation study. PLoS One 3:e2986
28. Nelson MR, Tipney H, Painter JL, Shen J, Nicoletti P, Shen Y, Floratos A, Sham PC, Li MJ, Wang J, Cardon LR, Whittaker JC, Sanseau P (2015) The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47:856–860
29. Abraham G, Havulinna AS, Bhalala OG, Byars SG, De Livera AM, Yetukuri L, Tikkanen E, Perola M, Schunkert H, Sijbrands EJ, Palotie A, Samani NJ, Salomaa V, Ripatti S, Inouye M (2016) Genomic prediction of coronary heart disease. Eur Heart J 37:3267–3278
30. International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies, Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M et al. Genetic variants in novel pathways in uence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature 2011; 478(7367):103–109
31. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, et al. Diabetes Genetics Replication And Meta- analysis (DIAGRAM) Consortium. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet. 2012;44(9):981–990
32. Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, et al (2018) Network analysis of coronary artery disease risk genes elucidates disease mechanisms and druggable targets. Sci Rep 8:3434
33. Lempiäinen H, Brænne I, Michoel T, et al (2018) Network analysis of coronary artery disease risk genes elucidates disease mechanisms and druggable targets. Sci Rep 8:3434
34. Braenne I, Civelek M, Vilne B, et al (2015). Prediction of causal candidate genes in coronary artery disease loci. Arterioscler Thromb Vasc Biol 35:2207–2217
35. Kessler T, Wobst J, Wolf B, et al (2017). Functional characterization of the GUCY1A3 coronary artery disease risk locus. Circulation 136:476–489
36. Chen CC1, Chen LL, Hsu YT, Liu KJ, Fan CS, Huang TS (2014) The endothelin-integrin axis is involved in macrophage-induced breast cancer cell chemotactic interactions with endothelial cells. J Biol Chem 289:10029–10044.
